Современные представления об этиологии, патогенезе и факторах риска преэклампсии

Полный текст

Согласно современным представлениям преэклампсия (ПЭ) клинически характеризуется развитием артериальной гипертензии (≥140/90 мм рт. ст.), протеинурии (≥0,3 г/сут) и сопровождается отеками и нарушением работы различных органов и систем [1]. Данные симптомы могут возникнуть как во время беременности (после 20-й недели), так и в послеродовом периоде (до 28 дней).

ПЭ осложняет течение беременности в 2–8 % всех случаев и является одной из основных причин материнской смертности во всем мире [2]. Согласно данным, опубликованным Департаментом мониторинга, анализа и стратегического развития здравоохранения Министерства здравоохранения РФ в Статистическом сборнике 2018 г., в России заболеваемость женщин ПЭ средней степени тяжести составила 27,4 на 1000 родов, а ПЭ тяжелой степени — 8,4 [3].

Раннее начало ПЭ (до 34-й недели беременности) имеет наиболее неблагоприятные исходы как для матери, так и для плода. Женщины с ПЭ в анамнезе относятся к группе высокого риска по развитию в отдаленном будущем хронической артериальной гипертензии (ХАГ), сахарного диабета 2-го типа, почечной недостаточности, ишемической болезни сердца, различных форм аритмий и др. [4]. Несмотря на достижения современной медицины, единственным эффективным методом лечения ПЭ остается родоразрешение вне зависимости от срока гестации, что вносит существенный вклад в структуру перинатальной заболеваемости и смертности, основными причинами которых являются недоношенность, хроническая гипоксия и задержка роста плода [5].

Механизмы формирования ПЭ широко изучают во всем мире, существует более 30 гипотез развития данного осложнения беременности, в большинстве которых ключевую роль отводят нарушениям плацентации [6]. В настоящее время общепринята двухэтапная модель развития ПЭ, введенная Редманом в 1991 г. На первой стадии ПЭ происходят аномальная плацентация на ранних сроках беременности, приводящая к диссеминированной эндотелиальной дисфункции и формированию «материнского синдрома» на втором этапе [7]. Принято считать, что механизмы формирования ранней и поздней ПЭ отличаются. Так, позднее развитие ПЭ, наблюдаемое в 88 % всех случаев, обусловлено в основном «материнскими» причинами (метаболический синдром, артериальная гипертензия, хроническая болезнь почек и др.) в совокупности с плацентарной дисфункцией. Только у небольшой доли женщин с ПЭ, развившейся после 34-й недели беременности, наблюдаются признаки неполного ремоделирования спиральных артерий [8]. Раннее начало отмечено в 12 % всех случаев ПЭ и ассоциировано с обширными поражениями плаценты и более высоким риском развития осложнений у матери и плода. Триггерным фактором раннего формирования ПЭ служит нарушение плацентации на начальных этапах гестации [9].

При физиологически протекающей беременности в момент имплантации происходит внедрение синцитиотрофобласта в эндометрий, что обеспечивает гистиотрофное питание эмбриона до установления гематотрофного типа питания. Затем идет ретроградная инвазия эндоваскулярного трофобласта в маточные сосуды, который замещает эндотелиальную выстилку сосудов [10]. Данные перестройки вызывают апоптоз мышечной стенки спиральных артерий, в результате которого образуется сосудистое ложе с низким интраваскулярным давлением, что способствует поддержанию адекватной перфузии плаценты на протяжении всей беременности. При ПЭ данные процессы нарушаются, что в итоге ведет к неполноценной инвазии трофобласта и нарушению формирования маточно-плацентарного кровотока [11].

Раннее развитие эмбриона и плаценты происходит в условиях физиологически низкого содержания кислорода (1–2 %), что, вероятно, необходимо для предотвращения оксидативного повреждения плода и нормального функционирования клеток трофобласта [12]. Низкий уровень кислорода стимулирует повышенную экспрессию факторов, индуцированных гипоксией (HIF-1α и HIF-2α), и трансформирующего фактора роста β (TGF-β), которые также тормозят переход трофобласта к инвазивному типу. Интенсификация маточно-плацентарного кровотока начинается с 10-й недели гестации, что сопровождается существенным увеличением парциального давления кислорода, снижением экспрессии HIF-1α/HIF-2α и TGF-β, перестройкой трофобласта из пролиферативного в инвазивный тип, который и обеспечивает нормальную трансформацию маточных сосудов. При сохраняющейся стойкой гипоксии после 10-й недели гестации нарушаются процессы дифференцировки трофобласта, что приводит к его недостаточно глубокой инвазии и атипичной трансформации спиральных артерий [13]. Одним из механизмов, нарушающих процессы инвазии, является сохраняющаяся сверхэкспрессия HIF-1α/HIF-2α и TGF-β, опосредованная гипоксией. R.E. Albers и соавт. (2019) установили, что длительная экспрессия HIF-1α приводит к развитию гипертензии, гломерулоэндотелиоза почек с протеинурией и ограничению роста плода у мышей [14]. HIF-2α/HIF-3α действует как ингибитор сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и плацентарного фактора роста (PlGF) путем активации сигнального пути растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 (sFlt-1), что также негативно влияет на формирование плаценты [15].

Патогенное действие оказывает не только гипоксия, но и систематически повторяющиеся эпизоды ишемии и реперфузии, которые сопровождаются усиленной продукцией активных форм кислорода, создавая тем самым благоприятную среду для развития окислительного стресса [16]. Оксидативное повреждение плаценты индуцирует процессы апоптоза, высвобождение в кровеносное русло матери различных антиангиогенных факторов, провоспалительных цитокинов и вазоактивных соединений, что вызывает развитие массивной системной дисфункции эндотелиальных клеток, сопровождающейся воспалением и вазоконстрикцией [17]. Окислительный стресс также потенцирует нарушение работы митохондрий. V.R. Vaka и соавт. (2018) изучали митохондриальную дисфункцию и ее связь с эндотелиальной дисфункцией, системным вазоспазмом, воспалением и окислительным стрессом при ПЭ. Они пришли к выводу, что при ПЭ наблюдается ускоренный обмен веществ в митохондриях, который сопровождается увеличением содержания ионов кальция, нарушением процессов фосфорилирования и увеличением образования активных форм кислорода, которые играют существенную роль в повреждении ДНК и РНК, гибели клеток и развитии эндотелиальной дисфункции [18]. Свободные радикалы активируют процесс перекисного окисления липидов и синтез продуктов циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты. Так, Т.Н. Погорелова и соавт. (2019) установили, что у женщин с ПЭ увеличивается содержание в тканях плаценты тромбоксана В₂ и арахидоновой кислоты более чем на 30 % по сравнению с женщинами контрольной группы, а также снижается на 20 % концентрация простациклина, являющегося вазодилататором [19]. Метаболиты арахидоновой кислоты участвуют в развитии воспалительного процесса, а также влияют на адгезию и агрегацию тромбоцитов, что приводит к развитию внутрисосудистой коагулопатии, тромбозам, инфарктам плаценты и еще большему ухудшению работы неполноценно функционирующего маточно-плацентарного кровотока [20]. Кроме того, окислительный стресс потенцирует воспалительный ответ за счет стимуляции продукции провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли α и интерлейкин (ИЛ) -6, а также снижение синтеза противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10) с последующим повреждением клеток [21]. Одновременно с развитием окислительного стресса происходит торможение работы плацентарных антиоксидантных механизмов, о чем свидетельствует снижение экспрессии супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы при ПЭ [22].

Эндотелиальная дисфункция является центральным звеном в патогенезе «материнского синдрома» ПЭ. Нарушение работы эндотелиальных клеток лежит в основе развития дисбаланса вазоактивных медиаторов, которые приводят к смещению в сторону усиления продукции вазоконстрикторов [23, 24]. Дисбаланс циркулирующих ангиогенных факторов опосредованно влияет на формирование дисфункции эндотелия и клинические проявления ПЭ, что формирует замкнутый круг. Растворимая fms-подобная тирозинкиназа 1 (sFlt1), эндогенный антиангиогенный фактор (эндостатин), который является мощным антагонистом VEGF, значительно повышены при ПЭ. VEGF играет важную роль не только в ангиогенезе, но и в поддержании нормального функционирования эндотелия и контролирует образование эндотелиальных фенестр (характерный признак эндотелия почечных клубочков) [25]. Повышенная экспрессия sFlt1 (in vitro) индуцирует гломерулярный эндотелиоз с исчезновением фенестр, что гистологически напоминает поражение почек при ПЭ. Более тяжелые формы ПЭ, в том числе и HELLP-синдром, также ассоциированы с сопутствующим повышением уровня как sFlt1, так и растворимого эндоглина (также является антиангиогенным фактором) [26].

Большое значение в формировании эндотелиальной дисфункции при ПЭ имеют матриксные металлопротеиназы (ММП). ММП-2, ММП-9, ММП-3 и ММП-13 непосредственно связаны с процессами имплантации, инвазии трофобласта и ремоделирования кровеносных сосудов. Они участвуют в деградации эндотелина и адреномедуллина, что способствует вазодилатации спиральных артерий [27]. Снижение экспрессии различных групп ММП в совокупности с увеличением синтеза эндогенных ингибиторов ММП индуцирует повреждение эндотелия, повышает сосудистую реактивность, что приводит к выраженной вазоконстрикции [28].

Получены данные о вовлеченности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в патогенез ПЭ [29]. F. Herse и соавт. (2013) обнаружили связь между эндотелиальной дисфункцией, увеличением продукции эндотелина-1 и активацией экспрессии аутоантител к рецепторам ангиотензина II 1-го типа (AT2R1). В отличие от физиологически протекающей беременности, при которой наблюдается низкая чувствительность эндотелия к ангиотензину II, у беременных с ПЭ, наоборот, увеличивается чувствительность к ангиотензину II, опосредованная генетическими, иммунологическими или экзогенными факторами [30]. Одним из потенциальных механизмов повышения чувствительности к ангиотензину II является экспрессия аутоантител к AT2R1 у женщин с ПЭ, вырабатываемых в ответ на плацентарную ишемию и системное воспаление. Аутоантитела к AT2R1 стимулируют продукцию плацентарных антиангиогенных факторов (sFlt1 и sENG), индуцируют синтез в клетках трофобласта ингибитора активатора плазминогена PAI-1 и опосредованно влияют на активацию коагуляционного гемостаза [31].

Иммунная дезадаптация организма матери также вносит свой вклад в развитие ПЭ. Плод представляет собой полуаллогенный трансплантат (так как 50 % антигенов отцовского происхождения экспрессируются в тканях плаценты и плода), который не отторгается благодаря функционированию целого комплекса иммунологических механизмов гестации, ключевую роль в котором отводят естественным цитотоксическим клеткам (NK-клетки) [32]. На ранних сроках беременности более 70 % нейтрофилов в эндометрии составляют маточные NK-клетки с фенотипом CD56hi и CD57lo (uNK), которые обеспечивают успешную имплантацию бластулы, а в дальнейшем участвуют в ремоделировании сосудов посредством секреции цитокинов и ангиогенных медиаторов, их количество значительно снижается к III триместру беременности [33]. HLA-G, представленный на поверхности клеток трофобласта, взаимодействуя с KIR-рецепторами (ингибиторами) uNK-клеток, снижает цитотоксичность естественных киллеров и ограничивает их миграцию через плаценту, что защищает плод от неблагоприятных иммуннологических реакций со стороны организма матери. Таким образом, дефекты плацентарной экспрессии HLA-G и KIR-рецепторов могут быть ассоциированы с повышенным риском осложнений беременности, в основе которых лежит нарушение маточно-плацентарного кровообращения [34]. По данным S.A. Robertson и соавт. (2018), Т-лимфоциты составляют от 10 до 20 % децидуальных иммунных клеток в начале I триместра и играют важную роль в процессах имплантации и плацентации [35]. Дисбаланс между регуляторными (Treg) и эффекторными (Teff) Т-лимфоцитами (смещение в сторону Teff) также может быть одним из потенциальных иммунологических механизмов развития ПЭ [36]. Teff отрицательно влияют на развитие плаценты посредством высвобождения провоспалительных цитокинов и активации антигензависимой цитотоксичности трофобласта. Децидуальные Treg секретируют ИЛ-10 и TGF-β, экспрессируют CD25 и PD-L1, которые являются ингибиторами эффекторных Т-лимфоцитов и нивелируют их эффекты, а также обладают мощными противовоспалительными, иммуно- и вазорегуляторными свойствами [37].

Один из компонентов патогенеза ПЭ — дерегуляция системы комплемента, которая чаще всего связана с наличием мутаций в генах, контролирующих биосинтез регуляторов активации комплемента: фактора Н, мембранного кофактора (MCP), фактора I, компонента С3 и др. Нарушение работы системы комплемента приводит к эндогенному повреждению тканевых структур, эндотелия, клеток крови и тромбоцитов с последующим образованием микротромбов, развитием эндотелиальной дисфункции и системным нарушением толерантности к плоду [38].

Основным компонентом патофизиологии артериальной гипертензии при ПЭ является дисбаланс биологически активных веществ, продуцируемых эндотелиальными клетками, которые участвуют в регуляции сосудистого тонуса. Плацентарная ишемия стимулирует высвобождение медиаторов, вызывающих системный эндотелиоз, что приводит к снижению синтеза вазодилататоров [простациклина, монооксида азота (NO), эндотелийзависимого фактора гиперполяризации]. Одновременно с этим увеличивается продукция эндотелина-1 и тромбоксана А₂, оказывающих мощный сосудосуживающий эффект. Нарушения вызывают повышение общего периферического сопротивления сосудов и, соответственно, артериального давления [39]. У женщин с ПЭ повышена чувствительность к ангиотензину II и норадреналину, что объясняется активацией AT2R1. Гетеродимеризация рецепторов AT2R1 и брадикинина В₂ и индуцируемая плацентарной ишемией продукция аутоантител к рецепторам AT2R1 также приводит к усилению прессорных эффектов ангиотензина II [40]. Свой вклад в развитие артериальной гипертензии при ПЭ вносят и иммунные механизмы. Дисбаланс между двумя субпопуляциями CD4⁺ Т-лимфоцитов (Th1/Th2), Tregs и Teff и избыточная секреция ИЛ-17 способствуют увеличению продукции вазоактивных медиаторов и аутоантител к рецепторам AT2R1, усугубляя тем самым эндотелиальную дисфункцию, что также обусловливает повышение артериального давления при ПЭ [41].

На данный момент проведено большое количество исследований, которые содержат информацию примерно о 130 возможных факторах риска развития ПЭ, охватывающих большой перечень сопутствующих заболеваний, биомаркеров, факторов окружающей среды и генетических детерминант [42, 43]. Так, в работе S. Rana и соавт. (2019) исследуемые факторы риска развития ПЭ ранжированы по величине относительного риска (ОР) и разделены на несколько категорий: к основной группе факторов риска (ОР >2,5) относятся ПЭ в анамнезе, ХАГ, сахарный диабет, многоплодная беременность, индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/см² в прегравидарном периоде и антифосфолипидный синдром; во вторую группу факторов риска (ОР 1,8–2,5) включают системную красную волчанку, мертворождение, бесплодие и преждевременную отслойку плаценты в анамнезе, применение вспомогательных репродуктивных технологий, хроническую болезнь почек, возраст матери на момент беременности >35 лет и полиморфизм генов-кандидатов (rs4769613 гена FLT₁, rs9478812 гена PLEKHG₁ и др.); к последней группе менее значимых факторов риска (ОР < 1,8) относят семейный анамнез по ПЭ и трисомию плода по 13-й паре хромосом (синдром Патау) [44].

Согласно современным данным ХАГ регистрируют у 1–5 % всех беременных, у которых частота развития ПЭ может составлять до 75 %. A. Syngelaki и соавт. (2018) установили, что ХАГ до беременности ассоциирована с высоким риском развития ПЭ (ОШ 5,76; 95 % ДИ 4,93–6,73), мертворождением (ОШ 2,38; 95 % ДИ 1,51–3,75), рождением малых для гестационного возраста детей (ОШ 2,06; 95 % ДИ 1,79–2,39) [45]. Кроме того, D. Nzelu и соавт. (2018) отметили, что у беременных с ХАГ, несмотря на коррекцию лекарственными препаратами гипертензии и удержание контрольных цифр артериального давления менее 140/90 мм рт. ст., начиная с I триместра беременности сохраняется риск развития ПЭ и рождения детей с задержкой развития более чем в 2 раза. Это связывают с прогрессирующей дисфункцией эндотелия, ремоделированием артериол и утолщением их мышечной стенки с последующей вазоконстрикцией и снижением чувствительности к воздействию вазодилататоров [46].

Самым распространенным модифицируемым фактором риска развития ПЭ является избыточная масса тела (ИМТ ≥ 25 кг/м²) — более 10 % всех беременных страдают ожирением. В ходе метаанализа 19 когортных исследований, проведенного X.J. He и соавт., выявлено, что ожирение и избыточная масса тела ассоциированы с повышенным риском формирования ПЭ (ОШ 2,48; 95 % ДИ 2,05–2,90) [47]. Увеличение ИМТ на 1 кг/м² приводит к статистически значимому увеличению ОШ развития ПЭ на 15 %. У женщин с избыточной массой тела на момент наступления беременности вероятность развития данного осложнения беременности увеличивается на 30 % [48]. О.Б. Калинкина и соавт. (2012) показали, что повышенный ИМТ ассоциирован с более ранним началом ПЭ — у пациенток с нормальной массой тела клинические проявления ПЭ манифестировали в 30,25 ± 0,38 нед., а при ИМТ ≥ 35 кг/м² — в 26,00 ± 2,35 нед. беременности (р < 0,001). Была также обнаружена прямая корреляция ИМТ с показателями артериального давления (систолического, диастолического, среднего, пульсового) [49].

Наследственные тромбофилии обусловливают развитие тромбов в сосудах плаценты, что сопряжено с повышенным риском развития плацента-ассоциированных осложнений беременности [50]. G. Mello и соавт. (2005) выявили, что наличие хотя бы одной из мутаций FV Leiden, MTHFR C677T, Pt G20210A ассоциировано с более тяжелым течением ПЭ (ОШ 4,9; 95 % ДИ 3,5–6,9) [51]. Наиболее значимыми врожденными дефектами компонентов гемостаза в развитии ПЭ считают мутации гена MTHFR (15–40 %), ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (5–8 %), мутацию Leiden (3–6 %) и протромбина II (1–4 %). Установлено, что при сочетании гипергомоцистеинемии и мутации FV Leiden риск тромботических осложнений возрастает в 10–20 раз [52]. В литературе представлены данные, что мутация гена метилентетрагидрофолатредуктазы С677Т является независимым фактором риска более высоких показателей артериального давления во время беременности и при ПЭ [53].

Неоспорим вклад сахарного диабета и инсулинорезистентности в формирование ПЭ. Согласно литературным данным у 25–40 % беременных с сахарным диабетом 1-го типа и у 20–24 % с сахарным диабетом 2-го типа диагностируют ПЭ [54]. S. Lisonkova и соавт. (2013) установили, что СД, развившийся до наступления беременности, выступает фактором риска как для ранней манифестации ПЭ (до 34 нед., ОШ 1,87; 95 % ДИ 1,60–2, 81), так и для позднего ее развития (ОШ 2,46; 95 % ДИ 2,32–2,61). Это связывают с развитием системной диабетической васкулопатии и частым сочетанием сахарного диабета с ранее существовавшей ХАГ [55]. В работе K. Bramham (2017) отмечается, что наличие диабетической нефропатии у беременных с сахарным диабетом сопряжено с более высоким риском развития ПЭ (в 35–66 % случаев) по сравнению с женщинами с сахарным диабетом без нефропатии (9–17 %) [56]. Кроме того, инсулинорезистентность часто связана с другими факторами риска ПЭ (ожирение, ХАГ, метаболический синдром и др.) и имеет единые механизмы развития с ПЭ, что подтверждается тождественными нарушениями экспрессии различных биомаркеров (PAI-1, лептина, молекул межклеточной адгезии и др.) при этих двух патологических состояниях [57].

Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез по ПЭ — наиболее значимый фактор риска развития данного осложнения беременности. В работе M. Lewandowska и соавт. (2020) выявлено, что у женщин с ПЭ в анамнезе значительно повышен риск развития гипертензивных расстройств во время беременности (ОШ 27,54; 95 % ДИ 5,8–130,8; p < 0,001 для ПЭ и ОШ 22,90; 95 % ДИ 7,3–72,4; p < 0,001 для гестационной артериальной гипертензии) [48]. Установлена прямая зависимость между одинаковыми сроками проявления клинических симптомов ПЭ в предшествующую и настоящую беременности. Раннее начало ПЭ в анамнезе повышало риск развития соответствующей формы ПЭ в 25,2 раза (95 % ДИ 21,8–29,1), и, соответственно, манифестация данной патологии после 34-й недели повышала риск формирования поздней ПЭ в 10,3 раза (95 % ДИ 9,85–10,9). Авторы связывают это с преимущественным влиянием генетических факторов на развитие ранней ПЭ и наиболее значимым вкладом агентов окружающей среды в формирование поздней ПЭ [58].

В доступной литературе представлены данные о связи этнической и расовой принадлежности с эпидемиологией и течением ПЭ. Так, A.B. Caughey и соавт. (2005) установили, что по сравнению с женщинами европеоидного происхождения риск развития ПЭ значительно выше у афроамериканок (ОШ 1,41; 95 % ДИ 1,25–1,62) и ниже в азиатской популяции (ОШ 0,79; 95 % ДИ 0,72–0,88) [59]. Кроме того у чернокожих женщин по сравнению с европейцами существенно более высокие показатели материнской смертности от осложнений, связанных с ПЭ (121,8 случая на 100 000 родов, 95 % ДИ 69,7–212,9 и 24,1 на 100 000 родов, 95 % ДИ 14,6–39,8 соответственно, р < 0,01) [60]. Влияет на риск развития ПЭ и этническая принадлежность отца — существенно увеличивается риск развития данного осложнения беременности у пар, принадлежащих разным этническим группам, по сравнению с родителями одной расы (ОШ 1,13; 95 % ДИ 1,02–1,26) [61].

Значимую роль в формировании ПЭ играет наследственная предрасположенность. По различным данным, наличие у женщин в семейном анамнезе у родственниц первой степени родства (мать, родные сестры) гипертензивных нарушений в сочетании с протеинурией во время беременности повышает риск развития ПЭ на 24–163 % [62]. В исследовании, проведенном N.C. Serrano и соавт. (2020), показано, что риск развития данного осложнения беременности у женщин, близкие родственницы которых имели ПЭ в анамнезе, значительно увеличен [наличие ПЭ у сестры повышает риск в 2,43 раза (95 % ДИ 2,02–2,93), у матери — в 3,38 раза (95 % ДИ 2,89–3,96), у матери и сестры — в 4,17 раза (95 % ДИ 2,60–6,69)] [63]. ХАГ в анамнезе у матери (ОШ 1,41, 95 % ДИ 1,04–1,90), сестры (ОШ 2,48, 95 % ДИ 1,31–4,69) или всех родственниц женского пола (ОШ 3,65, 95 % ДИ 1,65–8,09) повышает риск развития ПЭ более чем в 2 раза [64], а наличие в семейном анамнезе двух членов семьи с сердечно-сосудистыми заболеваниями (в том числе инфарктом головного мозга) или более приводит к более чем трехкратному (ОШ 3,2, 95 % ДИ 1,4–7,7) увеличению шансов развития этого осложнения [65].

Итак, изучив зарубежную и отечественную литературу, можно сделать заключение, что, во-первых, несмотря на многочисленные исследования, отсутствует единое мнение о молекулярных механизмах этиопатогенеза ПЭ. Во-вторых, ключевую роль в развитии данного осложнения беременности отводят процессам нарушения плацентации, иммунной дезадаптации организма матери, эндотелиальной дисфункции, ангиогенному дисбалансу и другим, но их значимость в формировании ранней и поздней ПЭ значительно отличается. В-третьих, установлено более 130 различных факторов риска развития ПЭ (семейный анамнез ПЭ, сахарный диабет, ХАГ, наследственные тромбофилии и др.), но доступные данные зачастую неоднозначны и варьируют в зависимости от исследуемой популяции. Таким образом, существующие противоречия и отсутствие единого мнения на вовлеченность тех или иных биологических процессов в развитие ПЭ диктует необходимость дальнейшего изучения данного осложнения беременности.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Работа не имела финансового обеспечения или спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Об авторах

Мария Юрьевна Абрамова

Автор, ответственный за переписку.
Email: abramova_myu@bsu.edu.ru
ORCID iD: 0000-0002-1406-2515
Scopus Author ID: 57212494118

MD

Михаил Иванович Чурносов

Email: churnosov@bsu.edu.ru
ORCID iD: 0000-0003-1254-6134
Scopus Author ID: 6601948788

д-р мед. наук, профессор

Список литературы

Дополнительные файлы